FDA斯文扫地

FDA两天前通过紧急授权通道(EUA)允许新冠康复患者血浆用于新冠治疗,这个批准是根据一组7,000患者使用这个疗法的观察性试验结果。这不是一个随机对照试验,因为不同捐献者的抗体滴度不同、患者应答也不同。其中比较80岁以下、无插管患者的高滴度(>1:320)和低滴度(<1:160)组生存率发现高滴度组比低滴度组死亡率下降37%。为了吃瓜群众容易记FDA宣布这个疗法降低35%死亡率。川总说这是历史性突破,FDA局长Hahn说100个患者这个疗法可以挽救35人。结果引起业界人士一片讨伐声,指责FDA斯文扫地。

病毒感染自我康复通常是因为患者免疫系统产生足够的抗体或T、B免疫细胞,所以用这个复杂复方治疗免疫应答欠缺患者的感染可能比单抗原抗体、甚至抗体组合效果更好。这是个古老的概念,19世纪就开始用了。以前很多感染都用过这个疗法、包括SARS。这个疗法治疗新冠相对安全、也显示一定疗效,一个关键证据是这个试验中不同滴度血浆呈现剂量相关死亡率下降,以前也有较小对照试验显示一定疗效。这也是这个疗法已经广泛使用的原因,这个结果只是一个3万多人研究的一部分。所以FDA给不给这个EUA对这个疗法的实际应用影响有限,但是给了也确实没有太大争议。

问题是白宫和FDA向吃瓜群众贩卖的结果严重失实,川总一向爱夸张大家早有心理准备。很不幸的是Hahn可能情急之下也犯了个低级错误、把相对风险下降当作绝对值,这个错误他今天已经承认并道歉了。但即使是降低35%的相对死亡率也是非常重要的突破,遗憾的是这个试验结果并无法得出这个结论。除了你关注的疗法本身患者还通常使用其它疗法、患者身体情况各不相同,目前关于新冠死亡率有二十几个研究发表,不同研究得出的死亡率可以相差十几倍。所谓新冠死亡率只是一个模糊的平均值,有人甚至说任何疾病治疗的所谓历史对照都是伪命题。另外这种观测性研究你所有的比较都是开完枪后画靶子,年龄分界、是否插管、高低滴度的分界、起始点时间这些分组指标都不是事先设定的。7000人有无数分组方式,即使疗法无任何作用也肯定有的分组方法用药组表面生存率高、也会有分组方式显示对照组生存率高。这是定义一个疗法治疗价值的金标准是RCT的原因,观察性研究亚组里的亚组比较意义有限。

因为多数人并不知道如何解读临床试验结果,所以完全依赖FDA的官宣。不仅普通患者,很多国家的药监部门也都参考FDA的决定。当然这个信誉是FDA多年来对高标准的执着换来的,包括最近对高度创新血友病基因疗法和JAK1抑制剂的苛刻要求。FDA如果过度宣传会严重影响FDA的信誉,一个非常现实的问题就是10月份即将结束的新冠疫苗大众到哪里去获得可靠信息。和中国不同,美国本来就有一个规模可观的质疑所有疫苗群体。疫苗接受率不仅涉及用药者自己的安全,也关系到终止整个传染链的效率、所以足够人群接受安全有效疫苗是建立群体免疫的保证。如果FDA失去权威性显然会令疫苗普及更加雪上加霜。

除了过度兜售,即使EUA对风险与受益评估也需要十分谨慎,类似的审批制度如肿瘤领域的加速审批(AA)已经引起很多专家的质疑。EUA和AA的思路是死马当作活马医,只有疾病本身十分严重、即使药物有较大几率无效或有不良反应与疾病本身比也是更轻伤害时才不得已一为之。与肿瘤不同的是新冠感染人群巨大、非老龄人群死亡率较低,对疗效不确定性的容忍程度肯定需要调整。另外一个疗法如果疗效未确定就上市会影响RCT患者的招募,这在AA审批也是一个问题、令一个疗法的真正价值成为无解之谜。这些精算需要FDA高度负责,如果受盘外招影响则会令大众对EUA本身也会有一定程度怀疑。